#AHA23. Scăderea LDL-colesterolului prin editare genică: 50% reducere cu o doză din terapia VERVE-101 la persoanele cu hipercolesterolemie familială

Medicina personalizată

Dr. Bianca Cucoș
17 noiembrie 2023
Citit de 234 ori.

În contextul Congresului Asociației Americane a Inimii (AHA – American Heart Association) 2023, Verve Therapeutics a prezentat date dintr-o analiză interimară a studiului clinic de faza 1b HEART-1, demonstrând potențialul VERVE-101, o terapie bazată pe editare genetică, de a reduce semnificativ nivelurile de colesterol LDL (LDL-C) la pacienții cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HeFH).

HeFH este o boală genetică caracterizată prin niveluri ridicate ale LDL-C de la naștere, ducând la instalarea accelerată a bolii cardiovasculare aterosclerotice (ASCVD). Boala este dificil de gestionat, necesitând adesea medicație pe tot parcursul vieții, ceea ce poate fi o provocare atât pentru pacienți, cât și pentru sistemele de sănătate.

VERVE-101 se remarcă drept o terapie inovatoare de editare genică in vivo, dezvoltată să inactiveze gena PCSK9 în ficat, oferind astfel o soluție permanentă prin reducerea nivelurilor de LDL-C din sânge după o singură administrare.

Mai exact, s-a utilizat o versiune mai nouă de CRISPR cunoscută sub numele de “base editing”, care permite „rescrierea” unor fragmente specifice din codul genetic. În acest caz, editarea a avut loc direct în celulele hepatice (in vivo), spre deosebire de alte tehnologii de editare genică ce necesită extragerea celulelor din corp, editarea lor în laborator și apoi readministrarea la pacient.

Noile rezultate arată posibilitatea schimbării modelului de îngrijire cronică pentru bolile cardiovasculare și de a introduce o opțiune de tratament unic care ar putea oferi beneficii pe termen lung pentru pacienți, făcând posibilă inclusiv ideea de vindecare.

De asemenea, rezultatele demonstrează valoarea noilor tipuri de tratamente bazate pe editarea genică și în afecțiuni frecvente în populație, nu doar în domeniul bolilor rare, cum a fost până acum. Se estimează că 1 din 300 de persoane e afectată de hipercolesterolemia familială heterozigotă, fiind una dintre cele mai frecvente boli monogenice.

În ciuda disponibilității mai multor medicamente pentru scăderea colesterolului, puține persoane cu hipercolesterolemie familială ating atinge nivelurile optime de colesterol LDL recomandate de ghiduri. O singură doză din terapia VERVE-101 și-ar putea menține eficacitatea timp de decenii.

La începutul acestui an, rezultatele unui studiu preclinic au fost publicate în Circulation, demonstrând că VERVE-101 a scăzut nivelurile de PSCK9 cu 67%-83% și colesterolul LDL cu 49%-69%, în funcție de doză. După o singură doză, rezultatele s-au menținut mai mult de 2 ani și jumătate, susținând ideea că VERVE-101 ar putea fi potențial un tratament pe termen lung sau chiar permanent pentru hipercolesterolemie.

Studiul clinic prezentat la AHA 2023 a inclus 7 bărbați și 2 femei din Noua Zeelandă și Regatul Unit, cu vârsta medie de 54 de ani. Fiecare participant a fost diagnosticat cu hipercolesterolemie familială heterozigotă — ceea ce înseamnă că au moștenit o genă cu mutații de la un părinte — și aveau niveluri extrem de ridicate de colesterol LDL (în medie 201 mg/dL) în ciuda administrării medicației pentru scăderea colesterolului LDL la doza maxim tolerată.

Majoritatea participanților la studiu aveau afecțiuni cardiovasculare severe și deja trecuseră printr-un infarct miocardic sau urmaseră o intervenție de bypass coronarian pentru a permite un flux sanguin adecvat către miocard. Fiecare participant a primit o singură doză intravenoasă de VERVE-101. 3 pacienți au primit o doză mică de 0.1 mg/kg, iar restul, doze crescătoare, după consultare cu un comitet independent de monitorizare a siguranței. Cea mai mare doză administrată a fost de 0.6 mg/kg.

S-au obținut următoarele rezultate pentru cele mai mari doze:

reducere a LDL-C cu 39% și 48% la cei doi participanți care au primit 0.45 mg/kg din terapie și cu 55% la singurul participant care a primit 0.6 mg/kg;
reducerea valorilor proteinei PCSK9 din sânge cu 47%, 59% și 84% la cei trei participanți care au primit doze de 0.45 mg/kg sau 0.6 mg/kg;
reducerea LDL-C la șase luni la singurul participant care a primit 0.6 mg/kg, cu urmărirea în curs de desfășurare.

Profilul de siguranță al VERVE-101 susține continuarea înrolării pacienților. De remarcat, două evenimente adverse grave au avut loc, dar nu au fost asociate tratamentului, ci stării pacienților cu afecțiuni cardiovasculare deja avansate. Cu toate acestea, vor fi necesare studii suplimentare pentru a valida siguranța tratamentului, mai ales evaluarea riscului de efecte off-target la nivelul genomului.

Însă implicațiile acestor descoperiri sunt de amploare, anunțând o schimbare în modul în care bolile cardiovasculare, în special cele cu o bază genetică, sunt gestionate și tratate. Studiul încă înrolează pacienți pentru a primi cele mai mari două doze de VERVE-101. După un an , fiecare participant va intra într-un studiu de urmărire pe termen lung pentru încă 14 ani, așa cum cere FDA pentru toți participanții la studii de editare a genomului uman.

Hipercolesterolemia contribuie la formarea plăcilor aterosclerotice, ducând la un risc mult mai mare decât în mod normal de boli cardiovasculare (BCV). Dacă nu sunt tratate, persoanele cu HeFH au de 20 de ori riscul de a dezvolta BCV, conform Asociației Americane a Inimii. Un alt tip de hipercolesterolemie familială, numit hipercolesterolemie familială homozigotă, apare atunci când se moștenește varianta genetică anormală de la ambii părinți – este rar și mai sever.

Persoanele cu hipercolesterolemie familială heterozigotă sunt tratate în prezent cu medicamente orale care scad nivelul lipidelor, cum ar fi statinele, și uneori cu anticorpi monoclonali, administrați prin injecții la câteva săptămâni pentru a inhiba acțiunea PCSK9. Nivelurile țintă de colesterol LDL sunt, în general, mai mici de 100 mg/dL pentru persoanele fără BCV, 70 mg/dL pentru persoanele cu BCV și chiar mai scăzute (55 mg/dL) pentru persoanele cu hipercolesterolemie familială heterozigotă care au deja BCV severă.

Editarea genomică implică modificări moleculare directe – modificări specifice la nivelul anumitor secvențe din codul genetic. CRISPR-Cas 9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats/CRISPR associated protein 9) este o tehnologie de editare genomică de mare precizie, despre care se consideră că poate revoluționa prevenția și tratamentul multor boli (afecțiuni ereditare, aplicații în domeniul cancerului), dar și alte domenii aferente științelor naturale. CRISPR permite „tăierea” extrem de precisă a unor porțiuni de ADN din genomul unui organism și modificarea secvenței acestuia.

Asculați comentariul Dr. Marius Geantă despre scăderea LDL-colesterolului prin editare genică, în cadrul emisiunii Știința360, pe Radio România Cultural:

Citește și